di Angela Nanni
Sono più costosi dei farmaci tradizionalmente utilizzati negli ultimi 50 anni ma favoriscono significativi vantaggi clinici, una migliore adesione alla terapia ed eliminano la necessità di monitorare regolarmente l’efficacia della coagulazione. Stiamo parlando della classe dei NAO, i nuovi farmaci anticoagulanti
Apixaban, dabigatran, edoxaban e rivaroxaban sono i nomi delle molecole che afferiscono alla classe dei nuovi anticoagulanti orali (NAO). Sono molecole immesse in commercio da pochi anni e che vengono usate in sostituzione dei farmaci antivitamina K (AVK) ovvero del warfarin e dell’acecumarolo. Semplificando al massimo sia i NAO sia gli AVK vengono prescritti quando il paziente è a rischio per la formazione di coaguli/trombi. Un trombo è un coagulo inopportuno, che si forma in un momento o in un punto in cui non si sarebbe dovuto formare. L’embolo, invece, è un frammento di trombo che si stacca dal punto in cui si è formato e viaggia nel sangue, fermandosi quando incontra un vaso troppo piccolo per farlo passare. Più precisamente i NAO sono stati approvati dall’Agenzia Europea dei Medicinali (EMA) per la prevenzione di ictus e tromboembolismo sistemico in soggetti con fibrillazione atriale (FA) non valvolare e con uno o più fattori di rischio, quali insufficienza cardiaca congestizia, ipertensione, età uguale o superiore ai 75 anni, diabete mellito, pregresso ictus o attacco ischemico transitorio. Un cuore in fibrillazione atriale non riesce a dare al sangue la spinta necessaria perché circoli ordinatamente. Il cuore in questa situazione, inoltre, non riesce neppure a svuotarsi del sangue come dovrebbe a ogni contrazione: ecco perché parte del sangue tende a ristagnare e raggrumarsi, formando piccoli trombi. A volte questi ultimi possono sciogliersi da soli, ma quando non lo fanno, possono andare in circolo e dare luogo a embolia. Ecco perché è importante che venga fatta la diagnosi tempestiva di fibrillazione e che essa venga curata adeguatamente attraverso l’assunzione di farmaci che regolino il ritmo del cuore e che mantengano il sangue fluido, quali antiaggreganti e anticoagulanti. È bene notare che la terapia con NAO è controindicata se la fibrillazione atriale interviene in caso di valvulopatia severa e se il paziente è portatore di protesi valvolare meccanica.
È utile precisare, inoltre, che gli antiaggreganti agiscono solo sulle piastrine impedendo loro, detto in maniera semplicistica, di attaccarsi eccessivamente fra loro. Questi farmaci hanno quindi il compito di rendere il sangue più fluido e sono indicati nella prevenzione e nella cura delle trombosi arteriose. L’indicazione all’uso di questi farmaci sussiste anche in caso di infarto del miocardio, ictus cerebrale, arteriopatie periferiche, dopo un infarto del miocardio, per prevenire l’infarto in un paziente con angina stabile o instabile, dopo un intervento di angioplastica coronarica o di by-pass aorto-coronarico, dopo un TIA (attacco ischemico transitorio) cerebrale, dopo un ictus cerebrale ischemico. Infine, nella cura e nella prevenzione delle arteriopatie periferiche (malattie “delle vetrine”, vedi box a pag. 27) e dopo un intervento di disostruzione delle carotidi. Appartengono alla classe degli antiaggreganti molecole come l’acido acetilsalicilico, la ticlopidina, il clopidogrel, il ticagrelor e il prasugrel. Vanno assunti tutti i giorni, a dose fissa e stomaco pieno e il loro utilizzo non interferisce con i tempi della coagulazione. Di norma non si associa l’uso degli antiaggreganti con gli AVK per il rischio di interazioni negative, mentre i NAO, in alcuni casi, possono associarsi all’uso degli antiaggreganti nei pazienti con fibrillazione atriale trattati con angioplastica coronarica.
I NAO sono stati anche autorizzati per la prevenzione di episodi tromboembolici in caso di chirurgia sostitutiva elettiva totale dell’anca o del ginocchio. Di recente, il rivaroxaban è stato autorizzato anche per il trattamento della trombosi venosa profonda (TVP) e nella prevenzione della TVP recidivante e dell’embolia polmonare dopo TVP acuta nell’adulto. La prescrizione dei NAO nella chirurgia dell’anca o del ginocchio è riservata all’ambito ospedaliero, mentre il loro impiego per le altre indicazioni avviene in prevalenza sul territorio. A differenza degli AVK questi farmaci per essere prescritti hanno bisogno di un preciso piano terapeutico da rinnovare annualmente e possono essere ritirati o nelle farmacie ospedaliere o in quelle del territorio. «Tale misura serve a garantire prudenza nel loro utilizzo, soprattutto in fase iniziale, al fine di poter valutare al meglio e con estrema precisione il profilo di beneficio/rischio del farmaco e giustificare la spesa ad esso collegata. Il piano terapeutico può essere rinnovato a tempo indeterminato – dichiara il Dott. Giuseppe Musumeci, direttore di Cardiologia dell’Ospedale Santa Croce e Carle di Cuneo, che aggiunge – la misura presuppone di monitorare il paziente per accertarsi dell’assenza di effetti avversi significativi. A tale scopo, è necessario effettuare un emocromo che serve a verificare che l’utilizzo dei NAO non incida negativamente sulla conta ematica e sui valori della creatinina, ovvero che questa molecola venga eliminata adeguatamente. Se i reni fanno fatica, si può valutare l’utilizzo di molecole equivalenti che si eliminano non solo per via renale».
Il vantaggio principale dell’utilizzo dei NAO rispetto agli AVK è riuscire ad adeguare la coagulazione del sangue senza che la stessa debba essere costantemente monitorata in laboratorio attraverso esami specifici. Da oltre 50 anni gli AVK vengono ampiamente utilizzati in virtù di un’efficacia comprovata e consolidata e un costo estremamente contenuto. I NAO hanno un costo maggiore e quindi la loro prescrizione comporta un impegno maggiore per il sistema sanitario nazionale. D’altra parte però i NAO riducono il rischio di uno dei principali eventi avversi degli AVK, ovvero del sanguinamento intracranico. «Gli studi a disposizione hanno ormai ampiamente dimostrato che tutti i NAO, qualunque sia il dosaggio di utilizzo, riducono le emorragie intracraniche rispetto al warfarin – sostiene il dott. Musumeci – Si tratta di un’evidenza di grande importanza, perché un’emorragia intracranica determina una disabilità molto maggiore rispetto all’ictus ischemico che gli anticoagulanti dovrebbero prevenire, e comporta una mortalità almeno tre volte maggiore». Altro aspetto importante è che questo effetto di riduzione dell’emorragia intracranica dei NAO è del tutto indipendente dalla qualità dell’anticoagulazione con il warfarin, che viene usato come controllo, perché si verifica anche nei pazienti che sono stati trattati al meglio della terapia con il farmaco tradizionale. I NAO, inoltre, vanno assunti sempre al medesimo dosaggio, mentre gli AVK necessitano di frequenti aggiustamenti posologici che devono essere determinati di volta in volta in base agli esami di laboratorio che valutano l’INR ovvero Indice Normalized Ratio, un indice universale per il dosaggio della capacità coagulativa del sangue che deve mantenersi necessariamente in un range terapeutico compreso fra 2 e 3. Questa necessità di monitoraggio si traduce in un costo per il Sistema sanitario nazionale non indifferente e in un disagio di non poco conto per il paziente che si vede costretto a prelievi ematici regolari, non sempre facilmente effettuabili se egli vive lontano da un centro prelievi, se è allettato o se viaggia per lavoro poiché, se parte per un viaggio per l’estero, deve prima accertarsi di avere la possibilità di potersi recare in un laboratorio per la valutazione dell’INR. La necessità o meno di dover valutare l’INR per impostare correttamente la terapia dipende dal differente meccanismo d’azione delle due classi di farmaci. I NAO fungono da anticoagulanti per la capacità di inibire direttamente i fattori della coagulazione, ecco perché la loro azione anticoagulante si esplica dopo poche ore dall’assunzione e scompare altrettanto velocemente, mediamente dopo 24 ore dall’assunzione. L’azione anticoagulante degli AVK, invece, è dovuta all’antagonizzazione degli effetti della vitamina K che rende il loro effetto clinico dipendente da numerosi fattori quali l’alimentazione e le modalità d’assunzione. Ecco perché gli AVK hanno necessità di personalizzazione del dosaggio e controlli regolari dei parametri coagulativi. Un problema molto sentito dai pazienti in terapia con AVK è proprio quello dell’interazione negativa della terapia con gli alimenti poiché i cibi ricchi di vitamina K, come le verdure a foglia larga, interferiscono negativamente con la farmacocinetica degli AVK. I pazienti che assumono AVK devono prenderli lontano dai pasti, di preferenza al pomeriggio e devono evitare i cibi ricchi di vitamina K. Chi assume AVK, inoltre, deve consumare anche gli alcolici con molta moderazione: l’alcol rallenta infatti l’eliminazione degli AVK aumentandone l’effetto. Un’assunzione protratta ed eccessiva di alcol a lungo andare danneggia anche le cellule epatiche coinvolte nella sintesi dei fattori di coagulazione. In corso di assunzione di AVK risulta essere molto pericolosa soprattutto un’assunzione anche occasionale, ma di grosse quantità, di alcol. I NAO, invece, non interferiscono con l’assorbimento dei cibi, solo il rivaroxaban va assunto a stomaco pieno. Particolare attenzione va posta, comunque, in corso di terapia con NAO in caso di assunzione di farmaci quali antimicotici sistemici della classe degli azoli, alcuni antiepilettici e i farmaci per l’HIV, poiché vi è il rischio di interazioni negative. Il vantaggio dei NAO di cessare la loro azione anticoagulante dopo solo 24 ore dall’assunzione, inoltre, è molto utile anche per un altro aspetto: secondo le stime disponibili il 20-25% dei pazienti in terapia con NAO a due anni dalla prima assunzione del farmaco hanno necessità di sottoporsi a un intervento chirurgico ovvero a una procedura medica invasiva. Tale circostanza richiede l’interruzione della terapia anticoagulante, perché è necessario che il sangue coaguli senza tuttavia esporre al rischio trombo. Interrompere una terapia con NAO e poi riprenderla risulta più agevole che farlo con gli AVK. I pazienti in terapia con warfarin, infatti, hanno la necessità di interrompere la terapia in atto almeno una settimana prima, ovvero il tempo minimo necessario alla scomparsa dell’effetto anticoagulante, fare per alcuni giorni terapia con eparina e poi passare gradualmente alla terapia con AVK. Le eparine sono un’altra classe di farmaci dall’azione anticoagulante che si somministrano per via iniettiva sotto cute; sono efficaci quando somministrate in dose proporzionale al peso del paziente, una o due volte al dì. La loro efficacia necessita di essere monitorata con prelievi ematici.
